Antibióticoterapia e Resistência Microbiana

1. Introdução

O termo antibiótico originalmente designado um composto natural produzido por um fungo ou outro microrganismo, que mata as bactérias que causam infecções no corpo humano. Os antibióticos interferem com o crescimento e função de bactérias, mas não afetam os vírus ou outros microrganismos.
Alguns antibióticos podem ser compostos sintéticos (não produzido por microrganismo) que também pode matar ou inibir o crescimento de bactérias. Em definição mais ampla, antibiótico é substancia biosintetizada por um ser vivo, que pode ser cogumelo, bactérias, plantas e organismos superiores, com capacidade de inibir microorganismos e/ou bloquear crescimento e replicações celulares, em concentrações relativamente pequenas.
Alexander Fleming descobriu o primeiro antibiótico, a penicilina, em 1928. Após o primeiro uso de antibiótico na década de 1940, eles transformaram cuidados médicos e reduziu drasticamente a doença e morte por doenças infecciosas.
Entre os anos 1940-1960 vários antibióticos foram descobertos através de triagens de produtos naturais microbianos, sendo a maioria deles eficazes para o tratamento de bactérias Gram positivo: b-lactâmicos (cefalosporina), aminoglicosídeos (estreptomicina), tetraciclinas (clortetraciclina), macrolídeos(
eritromicina), peptídeos (vancomicina) e outros (cloranfenicol,rifamicina B, clindamicina e polimixina B). Neste período apenas três derivados sintéticos foram introduzidos no mercado: isoniazida, trimetropim e metronidazol.
Entre os anos 1960-1980 foram introduzidos no mercado antibióticos semi sintéticos eficazes para o tratamento de patógenos Gram positivo e Gram negativo, análogos aos antibióticos naturais já existentes.
A maioria deles foi obtida a partir de protótipos naturais microbianos, como derivados b-lactâmicos (análogos de penicilina e cefalosporina, ácido clavulânico, aztreonam), análogos da tetraciclina, derivados aminoglicosídicos (gentamicina, tobramicina, amicacina).
Entre os anos 1980-2000 as principais ferramentas utilizadas para a busca de novos antibióticos foram a genômica e as triagens de coleções de compostos, em detrimento às triagens de produtos naturais microbianos. Porém, houve uma redução dramática na identificação de novos protótipos antibióticos, ao mesmo tempo em que ocorreu um aumento na incidência de resistência bacteriana.

1.2. Principais Classes de Antibióticos em uso Clínico.

Os antibióticos de origem natural e seus derivados semi-sintéticos compreendem a maioria dos antibióticos em uso clínico e podem ser classificados em: b-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídicos cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, rifamicinas etc). Os antibióticos de origem sintética são classificados em sulfonamidas, fluoroquinolonas e oxazolidinonas.

1.3. Antibióticoterapia

O principio da antibioticoterapia é a consideração cientifica dos tratamentos e cuidados dispensáveis ao paciente, com a finalidade de combater uma moléstia ou distúrbio, com base no conhecimento da moléstia e na ação dos medicamentos utilizados. Tal processo exige julgamento clinico, conhecimento clinico geral, informação a cerca de um paciente especifico, seleção do medicamento apropriado e formulação de regime de dosagem compatível a esse paciente, apos a avaliação dos benefícios e riscos potenciais dessa terapia.
Para que tal objetivo seja atingido, os antibióticos devem ser seletivamente toxico para o microrganismo infeccioso. As diferentes estruturas, atividades bioquímicas, fatores de virulência, mecanismos de resistência, períodos de geração e exigencias nutricionais dos microrganismos infecciosos (bactérias, vírus,fungos e parasitas) formam a base sobre a qual se fundam a toxicidade seletiva e mecanismos de ação dos antibióticos.
A antibioticoterapia é um meio de curar as enfermidades causadas por microrganismos, onde há um bloqueio no crescimento e replicação celular dessas bactérias. Concluímos que o uso de antibiótico exige uma serie de noções básicas e princípios gerais que permitam o seu emprego racional para obtenção de resultados satisfatórios.

1. Resistência Bacteriana Adquirida

O aparecimento de bactérias resistentes a antibióticos pode ser considerado como uma manifestação natural regida pelo princípio evolutivo da adaptação genética de organismos a mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode ser de apenas 20 min, existe a possibilidade de
serem produzidas muitas gerações em apenas algumas horas, havendo, portanto, inúmeras oportunidades para uma adaptação evolutiva. Todavia, como é possível haver um número de células muito maior que
este em uma infecção, a probabilidade de uma mutação produzir reversão da sensibilidade e resistência a determinados fármacos pode ser muito alta em algumas espécies de bactérias.
A capacidade de adquirir resistência, bem como o grau de resistência adquirida, é propriedade bastante variável entre as bactérias. Algumas raramente adquirem resistência e outras adquirem com grande frequência, podendo a resistência ser moderada ou intensa. Quando é moderada, a bactéria pode ser eliminada pelo organismo por um simples aumento da dose de antimicrobiano; quando é intensa, o antimicrobiano não pode ser utilizado. É difícil predizer qual micro-organismo vai ser influenciado por um determinado antibiótico, pois nem sempre ocorre a resistência com o patógeno que está sendo focado no tratamento.
O conhecimento dos mecanismos bioquímicos e genéticos envolvidos na resistência bacteriana é de grande importância para se entender como a bactéria pode desenvolver a resistência. Apesar destes mecanismos variarem de patógeno para patógeno, a resistência é causada por alguns fatores básicos: inativação do antibiótico diretamente na molécula bioativa por alterações químicas, geralmente promovidas por enzimas bacterianas; modificação do alvo que leva à perda de sensibilidade ao antibiótico; mudanças na bomba de efluxo e permeabilidade externa da membrana que promovem a redução da concentração do antibiótico sem sua modificação química; transmissão do alvo – algumas bactérias se tornam insensíveis a alguns antibióticos porque são capazes de transmitir a inativação de uma determinada enzima, ou seja, os antibióticos com mecanismos de ação que envolvem inibição enzimática tornam-se inativos por não terem o alvo para atuar.
Um dos mais recentes exemplos de resistência a antibióticos é a causada por patógenos intracelulares, que constituem um reservatório para infecções recorrentes. Isso ocorre quando os patógenos atacam células como os macrófagos e ficam em um estágio de dormência, protegidos dos efeitos dos antibióticos administrados.

A resistência adquirida ocorre devido à exposição continuada a antimicrobianos e resulta do desenvolvimento de novos mecanismos de defesa gerado por mutações no material genético da bactéria.
Diante desses dados pode-se perceber que a resistência bacteriana é um problema global e por isso merece atenção especial.

2.1. Mecanismos genéticos de resistência

1. Resistência plasmidial: Além do DNA cromossômico, as células bacterianas podem conter pequenas moléculas circulares de DNA denominadas plasmídios. Certos plasmídios possuem genes responsáveis pela síntese de enzimas que destrõem um antibiótico antes que ele destrua a bactéria. São os chamados
plasmídios R (de resistência aos antibióticos). Eles também possuem genes que permitem sua passagem de uma bactéria para outra (fator F).Quando dois ou mais tipos de plasmídios R estão presentes em uma mesma bactéria, os genes de um deles podem passar para outro por recombinação gênica: conjugação,
transformação e transdução. Esse mecanismo faz com que surjam plasmídios R portadores de diversos genes para resistência a diferentes antibióticos. Os plasmídios podem estar integrados no cromossomo,
sendo capazes de transferir genes cromossômicos. Muitos são promíscuos, isto é, passam o gene de resistência para espécies não aparentadas geneticamente.

2.2. Resistência cromossômica: Como a resistência cromossômica depende de mutação espontânea, evento raro, ela é dirigida quase sempre a uma só droga e os genes são transferidos com freqüência relativamente baixa. Por isso, seu impacto clínico é menor que o da resistência plasmidial. Não podemos nos esquecer ainda, que bactérias sensíveis podem receber, de graça, genes cromossômicos mutantes de bactérias já resistentes, através dos processos de transformação, conjugação e transdução.

3. Transposons: Descobriu-se em 1974 que grande parte dos genes de resistência considerados plasmidiais ou cromossômicos estão localizados sobre transposons e apresentam as propriedades destes: disseminação rápida dentro da célula ou entre célula. Os transposons são segmentos de DNA com grande mobilidade, eles codificam a enzima transposase - responsável por sua transferência para outros segmentos de DNA. Eles são promíscuos: criam as variações invadindo diversos sítios do DNA hospedeiro, mas às vezes exageram, produzindo mutações letais.

2.2 Lei que proíbe a venda de Antibióticos sem Receita Médica

A Resolução 44/10 de 26 de outubro de 2010 dispõe sobre o controle da venda de antibióticos, criada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). São 93 substâncias isoladas ou associadas que passam a ser vendidas somente com receita médica, seja comprimido, pomada ou gota.
A venda de medicamentos da classe antibiótica funcionará assim como a de remédios de uso controlado.
A receita médica para antibióticos ficará retida na farmácia junto com os dados do comprador.
Essa mesma receita tem validade para 10 dias, o que obriga o paciente a procurar novamente o médico em casos de persistência da doença.
Em nota, o presidente do Conselho Federal de Farmácia (CFF), Jaldo de Souza Santos, diz que o governo deveria melhorar a saúde, antes da Resolução 44/10 começar a valer. “O Governo teria primeiro que organizar o setor de saúde para, assim, garantir aos pacientes o acesso ao médico e à receita. Só depois,
ele restringiria a venda de antimicrobianos, mediante a apresentação e retenção da receita, nas farmácias e drogarias”.

2. Conclusão

Podemos considerar que os antibióticos são hoje uma arma muito importante e indispensável na luta contra doenças infecciosas bacterianas. Apesar do reconhecimento do papel dos antibióticos no
tratamento dos processos infecciosos bacterianos, vale ressaltar, o grande problema da resistência que se dissemina pelo mundo inteiro, causando maior tempo de hospitalização, custo elevado e risco de morte ao paciente. Nessa perspectiva os critérios para uma boa seleção de uso de antibióticos, em um paciente específico, é de extrema importância, sendo necessário alguns critérios: contraindicação, eficácia, risco de efeitos adversos, condições clínicas do paciente, e natureza da infecção. Pois essa resistência pode ter consequências graves na saúde pública do mundo.